O mecanismo de ação da cetamina é complexo e multifatorial, com diversas pesquisas destacando diferentes aspectos:
- Antagonismo dos Receptores NMDA: A principal via de ação da cetamina é o antagonismo dos receptores NMDA (N-metil-D-aspartato). Este antagonismo influencia a neurotransmissão glutamatérgica, contribuindo para seus efeitos antidepressivos. Este mecanismo também está associado a mudanças na plasticidade sináptica (Zanos & Gould, 2018).
- Ativação do mTOR e Sinaptogênese: A cetamina ativa a via de sinalização mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos), levando ao aumento dos níveis de proteínas sinápticas e à formação de novas sinapses no córtex pré-frontal. Isso é fundamental para os efeitos antidepressivos da cetamina (Li et al., 2010).
- Remodelação do Colesterol Plasmático em Astrócitos: A cetamina induz a redistribuição do colesterol na membrana plasmática em astrócitos, mas não em fibroblastos ou células neuronais. Esse mecanismo sugere que a cetamina afeta a densidade e a distribuição do colesterol na membrana plasmática dos astrócitos, modulando vários processos que podem contribuir para sua ação antidepressiva rápida (Lasič et al., 2019).
- Atuação em Canais HCN1: Além do antagonismo dos receptores NMDA, a cetamina inibe seletivamente os canais HCN1 (canal catiônico ativado por hiperpolarização 1), que estão envolvidos em várias ações da cetamina, incluindo efeitos anestésicos, analgésicos e psicotrópicos (Chen, Shu & Bayliss, 2009).
- Impacto na Neurotransmissão Glutamatérgica: A cetamina causa mudanças significativas na neurotransmissão glutamatérgica, que incluem aumento da liberação de glutamato em determinadas áreas do cérebro e alterações na expressão de transportadores de glutamato (Lisek et al., 2017).
Estes mecanismos não são mutuamente exclusivos e podem atuar de maneira complementar para exercer alterações agudas na plasticidade sináptica, levando ao fortalecimento sustentado de sinapses excitatórias necessárias para ações antidepressivas comportamentais. A compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes às ações da cetamina é fundamental para a identificação de alvos terapêuticos, o que poderá impulsionar o desenvolvimento de novas terapias farmacológicas mais eficazes e seguras.
O mecanismo de ação da cetamina é complexo e multifatorial, com diversas pesquisas destacando diferentes aspectos:
- Antagonismo dos Receptores NMDA: A principal via de ação da cetamina é o antagonismo dos receptores NMDA (N-metil-D-aspartato). Este antagonismo influencia a neurotransmissão glutamatérgica, contribuindo para seus efeitos antidepressivos. Este mecanismo também está associado a mudanças na plasticidade sináptica (Zanos & Gould, 2018).
- Ativação do mTOR e Sinaptogênese: A cetamina ativa a via de sinalização mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos), levando ao aumento dos níveis de proteínas sinápticas e à formação de novas sinapses no córtex pré-frontal. Isso é fundamental para os efeitos antidepressivos da cetamina (Li et al., 2010).
- Remodelação do Colesterol Plasmático em Astrócitos: A cetamina induz a redistribuição do colesterol na membrana plasmática em astrócitos, mas não em fibroblastos ou células neuronais. Esse mecanismo sugere que a cetamina afeta a densidade e a distribuição do colesterol na membrana plasmática dos astrócitos, modulando vários processos que podem contribuir para sua ação antidepressiva rápida (Lasič et al., 2019).
- Atuação em Canais HCN1: Além do antagonismo dos receptores NMDA, a cetamina inibe seletivamente os canais HCN1 (canal catiônico ativado por hiperpolarização 1), que estão envolvidos em várias ações da cetamina, incluindo efeitos anestésicos, analgésicos e psicotrópicos (Chen, Shu & Bayliss, 2009).
- Impacto na Neurotransmissão Glutamatérgica: A cetamina causa mudanças significativas na neurotransmissão glutamatérgica, que incluem aumento da liberação de glutamato em determinadas áreas do cérebro e alterações na expressão de transportadores de glutamato (Lisek et al., 2017).
Estes mecanismos não são mutuamente exclusivos e podem atuar de maneira complementar para exercer alterações agudas na plasticidade sináptica, levando ao fortalecimento sustentado de sinapses excitatórias necessárias para ações antidepressivas comportamentais. A compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes às ações da cetamina é fundamental para a identificação de alvos terapêuticos, o que poderá impulsionar o desenvolvimento de novas terapias farmacológicas mais eficazes e seguras.
